bedrijfsnieuws over De Variaties van de gastheercel mogen Risicofactoren voor Strenge covid-19 zijn

Aandacht covid-19 onderzoekgemeenschap: Mayo Clinic heeft een ontdekking gemaakt die kon helpen verklaren waarom sommige mensen die met virus besmet worden SARS-CoV-2 slecht lijden terwijl anderen slechts mild Illinois voelen. De te testen hypothese is of een verhoging van eiwitdieuitdrukking door ACE2 en van TMPRESS2 genetische varianten wordt gecontroleerd in opgeheven gevoeligheid covid-19 en strengheid zou kunnen resulteren terwijl een daling een beschermend effect, volgens Richard Weinshilboum, M.D., farmacoloog in het Centrum zou kunnen hebben voor Geïndividualiseerde Geneeskunde in Mayo Clinic.

De methodologie vergde twee te ontwikkelen jaar zich, een taak die aan Lingxin Zhang, Ph.D., een onderzoeker in het Programma van Pharmacogenomics van het centrum viel. Het voorbereidende werk impliceerde makende cellen dusdanig dat een open lezingskader (ORF) kon in individuele die cellen worden geparkeerd en worden geëtiketteerd zodat de veranderingen in aminozuren door varianten van onzekere betekenis worden gecodeerd worden uitgedrukt, een complexe cellulaire techniek en bio-informaticaoefening in samenwerking met computer en DNA rangschikkend deskundigen in Mayo Clinic verwezenlijkt.

In een studie die onlangs in Menselijke Moleculaire Genetica publiceerde (DOI: 10.1093/hmg/ddac157), gebruikte Zhang hoge productie die en van cellen rangschikken sorteren precies te bepalen welke varianten beschadigend waren en welke een niet-techniek waren die zij op gemeenschappelijke pharmacogenetic genen zoals CYP2C9, CYP2C19 en SLC01B1 eerder had toegepast. De diepe mutational aftastenbenadering gebruikt een „landend stootkussen op cel-gebaseerd die systeem“ wordt ontworpen om honderden genorf missense varianten op een parallelle en scalable manier te analyseren.

Na geslagen pandemic covid-19, werd dit zelfde platform gebruikt om ACE2 en TMPRESS2, zeer belangrijke spelers in ingang SARS-CoV-2 in gastheercellen te onderzoeken. De informatie wordt nu ter beschikking gesteld van onderzoekers met toegang tot enorme hoeveelheden geduldige resultatengegevens om de klinische implicaties te onderzoeken, zegt Weinshilboum.

De Spil

In het afgelopen decennium, is pharmacogenomics geïntegreerd in het elektronische gezondheidsdossier (HAAR) door het Centrum van Mayo voor Geïndividualiseerde Geneeskunde, die de geneticastudie financierde. De artsen worden verzonden alarm via HAAR wanneer zij een voorschrift voor om het even welk van meer dan 20 drugs de waarvan gevolgen genetische invloeden hebben gekend schrijven, zegt Weinshilboum, ertoe aanzettend hen om het genetische testen te overwegen.

Men heeft enige tijd dat geweten wanneer de therapie van de thiopurinedrug in beraad is, bijvoorbeeld om kinderjarenleukemie te behandelen, het genetische testen een goed idee is aangezien het TPMT-gen instructies voor het maken van het enzym verstrekt (thiopurinemethyltransferase) dat dergelijke drugs opsplitst, Weinshilboum zegt. Anders, de mensen die genetisch ontoereikende TPMT zijn konden omhoog met een hogere concentratie van 10 keer van een cytotoxic agent beëindigen dan bedoeld. Tragisch, overleefden sommige in het ziekenhuis opgenomen kinderen niet in het verleden omdat zij met een thiopurinedrug zonder eerst het testen voor deze gemeenschappelijke genetische variaties werden behandeld, voegt hij toe.

Onder pharmacogenes de laatste jaren door Zhang en Weinshilboum wordt bestudeerd zijn SLCO1B1, die een proteïne codeert die begrijpen van drugs zoals statins en bepaalde mondelinge antidiabetic agenten kan beïnvloeden (Drugmetabolisme en Regeling, DOI die: 10.1124/dmd.120.000264). Het paar heeft ook diep mutational aftasten gebruikt om streng schadelijke varianten in de genen van CYP2C9 te identificeren en CYP2C19-die in verminderd drugmetabolisme konden resulteren (Klinische en Vertalende Wetenschap, DOI: 10.1111/cts.12758).

„Toen het duidelijk werd dat het virus verantwoordelijk voor covid-19 ZICH aan een cel moet vastmaken en eigen maken, en dat deze twee proteïnen [ACE2 en TMPRESS2] een kritieke rol in dat proces… spelen Dr. Zhang en ik besliste de minder frequente varianten en varianten van onzekere betekenis in de open lezingskaders van deze genen terug te gaan en te bekijken en functioneel hen te kenmerken,“ Weinshilboum zegt.

Het diepe mutational aftasten werd gebruikt om de functionele implicaties van 433 missense varianten van de twee genen te bestuderen door overvloed van de gecodeerde proteïne te analyseren. Voor ACE2, Zhang-rapporten, identificeerde de techniek acht van 127 varianten die minder dan 25% van de wild-type eiwituitdrukking verplaatsten. Voor TMPRESS2, 19 van 157 isoform 1 dit deden de varianten en 13 van 149 isoform 2 varianten. Vier ACE2-varianten toonden een 25% of een grotere verhoging van eiwituitdrukking.

Zhang gebruikte kleurencodage om de relatieve stabiliteit van de eiwitdievarianten in kaart te brengen door de gebouwde cellen worden uitgedrukt. Miljarden gegevenspunten werden geanalyseerd gebruikend een reeks technologieën, met inbegrip van cel het sorteren, moderne genomica, hoge productiedna rangschikkend, en een computeralgoritme.

De methodologie zou kunnen worden uitgevoerd om vele extra genen te bestuderen betrokken bij covid-19 voorbij ACE2 en TMPRSS2, zegt Zhang. Haar hoop is dat de „wetenschappers en de werkers uit de gezondheidszorg over de wereld… deze informatie gebruiken om hun patiënten te helpen.“

Diverse Dataset

Een internationaal consortium met het rangschikken en klinische gegevens over vele patiënten zou „zeer snel“ moeten de resulterende hypothese testen dat de variaties van de gastheercel risicofactoren voor besmetting covid-19 en ziektestrengheid evenals reactie op therapie zijn, zegt Weinshilboum. De „gemeenschappelijke varianten zijn gemakkelijk en vrij belangrijk te behandelen of zij een proteïne buiten werking stellen of u meer van het geven dan de meeste mensen.“ hebben

Als het waardevol om de gastheer en niet alleen de opeenvolging van het constant het veranderen virus blijkt te bekijken, zal Mayo Clinic onder de eerste zijn om te zetten die in real-world praktijk naderbij komen, zegt Weinshilboum. „Wij gingen van onze manier uit zeker te zijn dat de varianten van onzekere betekenis wij behandelden niet alleen van Europese patiënten,“ hij ook nota's waren.

De studie onttrok exome opeenvolgingsgegevens voor 70.000 onderwerpen in de Database van de Genoomsamenvoeging (gnomAD), 30.000 waarvan was van minderheidsbevolking, zegt Weinshilboum. Dit waren hoofdzakelijk Afrikaanse Amerikaanse en Spaanse individuen, aangezien de gegevens over grote aantallen van het Oosten Aziaten nog niet openbaar - beschikbaar zijn.

De aanstaande resultatenstudies die de pas ontdekte informatie over de genetische varianten van ACE2 en van TMPRESS2 gebruiken zouden kunnen openbaren wie op uniek risico voor covid-19 is en daarom speciale voorzorgsmaatregelen (b.v., frequentere inenting) zou moeten nemen en immunomodulating drugs ontvangen als zij besmet worden, zegt hij. De nadruk zou aanvankelijk zijn op volwassenen maar kon ook snel naar de pediatrische kant verschuiven.